Теория игр подсказала биологам пути атаки на рак
Об универсальном лекарстве от злокачественных опухолей медики грезят в далеком прошлом. Но, наверное, вряд ли кто-то сумеет придумать вправду единое для всех случаев средство. И так как перспективных кандидатур — много.
Но заболевание до тех пор пока ведёт в счёте. Несколько европейских и американских учёных говорит, что обстоятельство тому — в корне неверный подход к созданию препаратов. Нужно поменять взор на данный болезнь, растолковывают они, а также говорят — как как раз.
При раковых болезней, разумеется, одно да и то же лечение способно привести к совсем разному результату для различных больных. Собственную роль тут играется сотрудничество между организмом и раковыми клетками с свойственными ему личными изюминками. Попытки не только распознать эти различия, но и проконтролировать процессы, воздействующие на итог, — ответственны для медиков.
Лишь вот неприятность эта далека от ответа.
Сейчас биолог Дэвид Дингли (David Dingli) из клиники Мейо в Рочестере (Mayo Clinic in Rochester) и его коллеги из Бельгии и Португалии заявили ни большое количество ни мало, а о смене парадигмы. Но дабы оценить её красоту, стоит сообщить несколько слов о предшествующих работах.
Дингли (на фото) и его коллеги из америки и Европы разместили статью в British Journal of Cancer, в которой подробно расписали собственное видение неприятности поиска лекарства от рака (фото Mayo Clinic).
Главная линия всех «спасателей» — создание чего-нибудь, что убивает раковые клетки. Не имеет значения, будет ли это химический агент, радиация либо локальный нагрев. Соответственно, поиски ведутся по направлениям: идентификация и обнаружение раковых клеток, точечная его задействование и доставка препарата.
Как на войне: разведка, выпуск ракеты, попадание в цель. Не напрасно кое-какие такие экспериментальные средства в противном случае как бомбами не именуют.
При же с вмешательством в работу иммунной совокупности больного (а генная инженерия тут неоднократно рапортовала о броских удачах) неспециализированный подход схож: научить Т-лимфоциты выявлять раковые клетки среди простых и избирательно нападать на них. Дингли же предлагает влиять на клетки не напрямую.
Для объяснения и обоснования нового подхода учёные применили эволюционную теорию игр (Evolutionary game theory), которая разглядывает выигрышные стратегии в динамике. Она пересекается с биологической эволюционной теорией, а практически — это теория игр, приложенная к природе.
Наряду с этим воспроизводство конкретного вида (просматривай — успех стратегии) определяется выигрышем данного вида, появляющимся в ходе сотрудничества с другими видами, а главным причиной есть баланс между ними.
Эволюционную теорию игр используют не только фактически биологи, но и экономисты, и социологи, к примеру. Но применение её математического аппарата в поиске новых способов лечения рака — свежий и нетривиальный движение.
Маленькое отступление для раскрытия свежайшего подхода из плеяды «практически прямолинейных». Сравнительно не так давно эксперты из германского Центра инфекционных изучений Гельмгольца (Helmholtz Centre for Infection Research) открыли, что с раковыми опухолями способна действенно бороться… сальмонелла.Страшная для человека бактерия создаёт (при содействии последовательности химических цепочек в организме) легко убийственный эффект на злокачественное образование.
Стало известно, что при бактериальном воспалении иммунная совокупность создаёт соединение, названное «фактор некроза опухоли» (TNF-alpha). Оно через цепочку реакций ведет к растворению стенок сосудов в новообразовании и, следовательно, к его смерти. Учёные уже наметили методы, как вынудить сальмонеллу колонизировать опухоль, не передавая другой организм. Наряду с этим бактерия может замечательно жить в тканях, каковые не хорошо снабжаются кровью и, следовательно, фактически лишены кис
В качестве моделируемой заболевании авторы новой работы применяли множественную миелому (Multiple myeloma — MM), но они подчёркивают, что отысканная стратегия обязана трудиться не только с этим видом опухоли, и по большому счету — не обязательно с раковыми болезнями.
При ММ раковые клетки иммунной совокупности (назовём их ММ-клетки) очень размножаются в костном мозге, занимая всё свободное пространство и не давая расти обычным клеткам иммунной совокупности, которая терпит провал. Кроме этого кости, в которых растут опухоли, истончаются и часто ломаются. 750 тысяч людей в мире страдают ММ, а средний срок их жизни образовывает три года.
Авторы исcледования сосредоточили внимание на сотрудничестве ММ-клеток и двух вторых клеток поражённой ткани — остеобластов (ОБ), формирующих кость, и остеокластов (ОК), клеток, каковые кость разрушают. В обычном состоянии в кости присутствуют оба эти типа, и постоянный баланс между ними снабжает существование кости и регулярное её обновление. ММ вмешиваются в данный баланс, приводя к непоправимым разрушениям.
его коллеги и Дэвид выдвинули догадку, что ключом к созданию «суперлекарства» может стать собственного рода игра, основанная на манипуляции динамикой сходу трёх видов населения костного мозга. Дабы распознать лучшую стратегию, учёные выстроили матрицу с описанием всех типов сотрудничества между тремя видами клеток.
Как мы знаем, что клетки ММ оказывают негативный эффект на размножение ОБ (в формулах, о которых обращение отправится ниже, это будет коэффициент «-1»), но стимулируют рост ОК (коэффициент «1»). Рост численности ОК, со своей стороны, положительно воздействует на размножение как ММ, так и ОБ.
Сами ОБ положительно воздействуют на рост ОК, но не оказывают результата на ММ-клетки. И численность каждого из трёх видов популяции не оказывает никакого результата на личный темп размножения. За вычетом «нулевых коэффициентов» (в то время, когда действия нет) легко заметить, что на пропорцию трёх клеток в общей популяции воздействуют пять сотрудничеств.
a) Баланс между клетками ОК и ОБ в здоровой костной ткани. Первые «растворяют» кость, вторые – всегда регенерируют её; b) Множественная миелома. Раковые клетки (ММ) через химические цепочки влияют на оба типа обычных клеток, сдвигая их баланс между собой, и – попросту вытесняя их; c) Чистый эффект влияния трёх видов клеток друг на друга (иллюстрация David Dingli et al.).
Эволюционная теория игр разрешает записать комплект уравнений, приводящих к упрощённой формуле, обрисовывающей динамику совокупности. В этот самый момент очевидным делается ранее скрытое. Имеется лишь две малоизвестные переменные, играющие решающую роль в определении судьбы больного с ММ: авторы назвали их бета и дельта.
Бета имеется чистый итог действия численности ММ-клеток на рост ОК, а дельта — отрицательный чистый эффект влияния ММ на ОБ, с учётом перекрёстных действий.
Модель показывает, например, что в то время, когда бета меньше единицы, соответственно, влияние ММ на ОК меньше влияния ОБ на ОК (оно равняется 1), организм неспешно восстанавливает обычный баланс ОБ/ОК, а ММ-клетки уничтожаются. Тут просматривается аналогия с их борьбой и эволюцией видов за ресурсы. Действительно, опыты говорят о том, что бета меньше единицы — большая редкость (личные случаи с излечившимися больными).
Но это не единственный вывод изучения.
Чем больше бета — тем стремительнее идёт распространение опухоли и тем стремительнее уничтожается обычная костная ткань. При фиксированной же бете рост дельты ведет к большой потере обычной ткани, даже в том случае, если в ней существует маленькая популяция ММ. Получается, что действие в сторону уменьшения беты должно сократить скорость развития заболевания, а действие в сторону уменьшения дельты — тяжесть последствий, другими словами — привести к росту обычной костной ткани.
Эволюционная динамика «населения» кости при разных значениях коэффициентов влияния. Компьютер показывает стабильные и финальное распределение и нестабильные состояния долей между здоровыми и раковыми клетками, и скорость идущих в ткани изменений (иллюстрация David Dingli et al.).
А как оказывать влияние на эти личные для каждого человека коэффициенты — второй вопрос. В принципе, речь заходит о лекарствах, блокирующих в ММ-клетках синтез белков, воздействующих на размножение ОК и ОБ. Такие опыты уже ставились, например, контролировали работу соединения, подавляющего выработку у ММ белков, подстёгивающих рост ОК (значит — тогда снижали бету).
Испытания продемонстрировали, что препарат останавливает разрушение костей у мышей и замедляет прогрессирование заболевания у людей. Сейчас Дингли со товарищи математически растолковали, из-за чего так происходит. Кроме этого они продемонстрировали, как модель «по теории игр» может увязать разные параметры лечения с финальным его результатом.
Изменение соотношения между приспособленностью различных типов клеток к воспроизводству может действенно воздействовать и на течение заболевания. Так, вместо того дабы нацеливаться на прямолинейное убийство раковых клеток, терапия должна быть направлена на дельты и изменение беты. Так, дабы здоровые клетки попросту вытеснили раковые путём конкуренции.
Соответственно, считают авторы работы, новые изучения должны научить медиков вычислять дельты и реальное значение беты у отдельных больных, а биологи наряду с этим должны искать лекарства, влияющие на синтез белков, «материализующих» в поражённой ткани эти самые коэффициенты из «формулы баланса населения». Это и будет шагом к личному и самоё эффективному лечению. И тогда уже незачем будет грезить об универсальном лекарстве.
